Bilal AKYÜZ1, Korhan ARSLAN2
1 Erciyes Üniversitesi Veteriner Fakültesi, Zootekni Anabilim Dalı, Kayseri-TÜRKİYE
2 Erciyes Üniversitesi Veteriner Fakültesi, Genetik Anabilim Dalı, Kayseri-TÜRKİYE
Özet: Kalıtsal hastalıklar çiftlik hayvanlarında önemli verim ve ekonomik kayıplara sebep olan önemli bir hastalık grubudur. Kalıtsal hastalıkların moleküler mekanizmalarını anlamak, hastalıkları sürüden uzaklaştırmada önemli avantajlar sağlamaktadır. Hastalıkların gen düzeyinde moleküler tekniklerle teşhis yöntemlerine önem verilmesi ile kalıtsal hastalıklar ucuz ve pratik olarak teşhis edilirken ekonomik kayıplar azaltılabilir. Bu derlemede sığır kalıtsal hastalıkları hakkında bilgi vermek amaçlanmıştır.
Anahtar Kelimeler: Kalıtsal hastalıklar, moleküler mekanizma, sığır
Inherited Disease that Threaten Cattle Breeding
Summary: Inherited diseases are important illnesses that cause important economic and efficiency losses in farm animals. Understanding the molecular mechanism of inherited disease gives important advantages to eradication of diseases. Giving importance to diagnosis of diseases by using molecular techniques in gene level creates much cheaper, easier and practical diagnosis of these diseases and while reducing economic losses. This review article addresses the general information about hereditary disease of cattle.
Key Words: Cattle, inherited disease, molecular mechanism
Giriş
Genetik, kalıtım ve değişimle ilgilenen bilim dalıdır. Bir kuşaktan diğerine aktarılan, protein üretimi için kodlanmış bilgilere sahip kalıtsal birimler gen olarak tanımlanmaktadır (12). Tüm evcil hayvanlarda ebeveynlerden yavruya aktarılan genetik materyalde meydana gelen bozukluklar hayvanın sağlığını ve verimini olumsuz etkileyerek veya embriyonik ölüme sebep olarak fertiliteyi düşüren hastalıklar kalıtsal hastalıklar olarak tanımlanmaktadır (17). Kalıtsal hastalıklar, aktarılan genlerde kendiliğinden ya da çevresel etkiler nedeniyle ortaya çıkan mutasyonlar sonucu genetik kodları değiştirerek bozuk protein sentezi ya da protein sentezinin durmasına neden olmaktadır (12).
Kalıtsal hastalıkların sebep oldukları fizyolojik ve morfolojik bozukluklar, hayvanlarda verim kaybına neden olmaktadır. Jenerasyonlar arası geçişlerde verimi etkileyen kalıtsal hastalıkların önemli ekonomik kayıplara neden olduğu bildirilmiştir (10). Bu sebeple uygulanacak yetiştirme programları sürüde kalıtsal hastalık taşıyıcısı hayvanların olabileceği göz önüne alınarak planlanmalıdır (5). Moleküler genetik alanındaki gelişmeler sonucunda, damızlık seçim aşamasında genetik temeli bilinen bir kalıtsal hastalık taşıyıcısı bireyler doğumdan hemen sonra ya da embriyonik aşamada yüksek bir doğrulukta belirlenebilmektedir (5, 17).
Geliş Tarihi/Submission Date : 12.06.2009 Kabul Tarihi/Accepted Date : 24.09.2009
Kalıtsal bir hastalığın moleküler mekanizmasını bilmek, hastalığın sürüden eradikasyonu ve o kalıtsal hastalık yönünden ari sürülere sahip olmak için büyük önem taşımaktadır (17). Yetiştirme programları yapılırken damızlık adaylarının o ırkta en yaygın görülen kalıtsal hastalıklar yönünden genetik yapılarının belirlenmesi gereklidir. Aksi takdirde kalıtsal hastalığa sebep olan mutant allel sürüde varlığını sürdürerek hasta yavruların doğmasına neden olacaktır (6).
Bu nedenle erkek ve dişi damızlık adaylarının ırka özgü kalıtsal hastalıklar yönünden taranarak taşıyıcı olanlarının yetiştirmeden çıkarılması gereklidir. Son elli yılda, sığır yetiştiriciliğinde yapılan genetik iyileştirme programları sayesinde süt ve et üretiminde büyük ilerlemeler elde edilmiştir. Tüm dünyaya damızlık hayvan ve sperma satan ülkelerde, damızlık hayvan seçiminde süt verimi, tip özellikleri, canlı ağırlık artışı, karkas bileşenleri, döl verimi, uzun ömürlülük ve hastalıklara karşı direnç aranan özelliklerdir (23). Özellikle, et ve süt sığırı yetiştiriciliğinde suni tohumlama yönteminin yaygın olarak kullanılması bu özellikler yönünden en iyi birkaç erkek hayvanın seçilerek damızlık olarak kullanılmasına olanak vermektedir. Suni tohumlama yöntemi genetik ilerleme hızını artırırken, az sayıdaki erkek damızlığın tüm dünyada yaygın olarak kullanılması ırk içindeki genetik havuzun daralmasına neden olmaktadır. Bu durum ırk içindeki akrabalık derecesini artırırken, üretimi olumsuz yönde etkileyen kalıtsal hastalıkların sınırları ve hatta kıtaları aşarak kısa sürede tüm dünyaya yayılmasına neden olmaktadır (5, 6). Tüm dünyadaki süt endüstrisinde kullanılan ineklerin yaklaşık % 70'i suni tohumlama ile tohumlanmaktadır (45). Bu sayede süt endüstrisinde en yaygın kullanılan Holştayn ırkının süt verimi kısa bir sürede yaklaşık 900 lt artmıştır. Ancak metot, hayvan başına verimi artırırken, ırk içindeki genetik akrabalığın da artmasına neden olmuştur. Artan akrabalık ise kalıtsal hastalıkların tüm popülasyona yayılmasına aracılık etmiştir (55). Sığırlarda belirlenen kalıtsal hastalıkların % 87' si çekinik kalıtım şekli göstermekte ve bu kalıtsal hastalıkların birçoğu ırka özgüdür (35). Bu nedenle, kalıtsal hastalıklara sebep olan mutant allelelerin popülasyondan temizlenmesi ancak taşıyıcı bireylerin belirlenerek sürüden ayık- lanmasıyla sağlanabilir. Ekonomik nedenlerden dolayı bir sürünün tüm bireylerinin kalıtsal hastalıklar yönünden taranması zordur. Ancak, özellikle suni tohumlama ve embriyo nakli amacıyla kullanılan damızlık adaylarının ırka özgü kalıtsal hastalıkları taşıyıp, taşımadıklarının kesin olarak belirlenmesi ile kalıtsal hastalıklar kontrol altına alınabilir.
Türkiye'de kullanılan damızlık ve damızlık adayı kültür ırkı sığırların kalıtsal kusurlar yönünden genetik yapılarının belirlenmesi gerekmektedir. Daha sonra Türkiye yerli sığır ırklarının da kalıtsal kusurlar yönünden genetik yapılarının belirlenmesinin faydalı olacağı düşünülmektedir. Çünkü ırka özgü olduğu düşünülen birçok kalıtsal bozukluk için yerli gen kaynakları incelenmemiştir.
Bu derlemede, tüm dünyada yetiştiriciliği en yaygın yapılan sığır ırklarında görülen ve verim kayıplarına neden olan kalıtsal hastalıkların klinik görünümleri, bu kalıtsal hastalıkların moleküler temelleri ve taşıyıcı bireylerin belirlenmesi hakkında bilgi vermek amaçlanmıştır. Çünkü Türkiye'de evcil hayvanlarda görülen kalıtsal hastalıklar konusunda yeterince bilgi bulunmamaktadır.
Holştayn ırkında görülen ve erken dönemde yavru kayıpları ile karakterize, otozomal çekinik kalıtsal bir hastalıktır (1, 13). Hastalık endotel-lökosit bağlanmasını sağlayan CD11\CD18 kompleksinin alt ünitesi olan CD18 glikoproteinini kodlayan genin 383 numaralı pozisyondaki guanin nükleotidinin adenin nükleotidi ile yer değiştirmesi sonucu bu genin 128. amino asidi olan aspartik asidin glisine dönüşmesine neden olan bir nokta mutasyonu sonucu ortaya çıkmaktadır (19, 45, 58). Oluşan bu aminoasit değişimi, enfeksiyon esnasında lökosit- lerin damar endotel hücrelerine bağlanarak damar dışına geçişlerinden sorumlu olan p2 integrin molekül (CD11a,d,c/CD18) ekspresyonunun bozulmasına neden olmaktadır (46, 65). Hasta buzağılarda özel klinik belirtiler bulunmamakla birlikte, doğumdan hemen sonra ağızda ülser, diş eti iltihabı, iyileşmeyen ishal, pnömoni, bronşit, kronik bronkopnömoni saptanmaktadır (1, 6, 19, 27, 54). Ayrıca hasta hayvanlarda, sürekli bir lökosit artışı görülmektedir. Sağlıklı bir sığırın 1mm3 kanında 8000 lökosit sayılırken, hasta buzağılarda lökosit sayısı 100 000'den fazladır (6, 60). Hasta hayvanlar erken yaşta ölmektedir. Ancak, enfeksiyonun yaygınlığı, etkilenen organların etkilenme derecesi ve özel bakıma bağlı olarak, hasta hayvan iki-üç yaşına kadar yaşayabilmektedir (1, 6, 19). Ölmeyen buzağılarda ileri derecede büyüme geriliği ve aşırı zayıflık görülmektedir. Bu buzağıların vücut ağırlıkları beklenenin ancak % 50-60'ı kadardır (6). Tüm dünyada BLAD taşıyıcılarının ABD orijinli Osborndale Ivanhoe, Penstate Ivanhoe Star ve Carlin M Ivanhoe Bell isimli yüksek süt verimine sahip boğalar ile hem anne hem de baba tarafından akraba oldukları belirlenmiştir. Yüksek süt verimi özelliğine sahip olmaları ve bu özelliklerini yavrularına yüksek oranda geçirebilmeleri nedeniyle bu boğaların hem kendileri hem de birçok oğul ve torunları Holştayn yetiştiriciliğinde yaygın olarak kullanılmıştır. Bu durumda, BLAD'ın önce ABD'ye, buradan da tüm dünyaya yayılmasına neden olmuştur (6).
Süt sığırcılığında buzağıların yaklaşık % 7,7'si çeşitli nedenlerden dolayı ölmektedir. İshal nedeniyle ölen buzağılarının % 36'sında belirli bir mikrobik ajan belirlenememiştir. Buna rağmen, ölüm sebebi nadiren BLAD olarak bildirilmektedir. Oysa dünya Holştayn popülasyonunun yaklaşık % 5,8' i BLAD taşıyıcısıdır (41). Bu nedenle, BLAD süt endüstrisini tehdit eden en önemli kalıtsal hastalıklardan birisidir (45). Homozigot BLAD vakalarına ABD dışında Almanya, Danimarka, Hollanda, Belçika, Macaristan, İngiltere ve Japonya'da da rastlanmıştır (17, 19, 23, 41, 56). Ayrıca Kanada, Yeni Zelanda, Avustralya, Arjantin, Hindistan ve Rusya'da ise heterozigot bireylerin belirlendiği bildirilmiştir (56). Türkiye'de de incelenen 120 baş damızlık Holştayn boğada BLAD allelinin frekansının % 0,084 olduğu bildirilmiştir (5).
Siyah-beyaz ve kırmızı-beyaz Holştayn sığır ırkında otozomal çekinik kalıtım şekli gösteren kalıtsal bir hastalıktır. Homozigot durumda gebeliğin yaklaşık 40. gününde embriyonik ölüme neden olmaktadır (17, 66).
Primidin nükleotid sentezinin son aşamasında ortaya çıkan orotik asit, üridin monofosfat sentetaz enzimi (UMPS) tarafından üridin monofosfata dönüştürülmektedir. Bu enzimi sentezleyen genin 405. kodonunda meydana gelen bir nokta mutas- yonu, sığırlarda UMPS geninde erken bir stop kodonu şekillenmesine neden olarak, fonksiyonel yönden bozuk bir enzim sentezletmektedir (62). Bu durumda orotik asit, üridin monofosfata çevrileme- mektedir (26, 44, 66).
Taşıyıcıların dokularındaki UMPS aktivitesi normal bireylerdekinin yarısı kadar olmasına rağmen, fenotipik olarak normal görünmektedir (4). Taşıyıcı dişilerin laktasyon dönemlerinde süt ve idrarların- daki orotik asit miktarlarının normalden daha fazla olduğu ancak bu durumun da normal veya taşıyıcı bireylerin belirlenebilmesi için yeterli olmadığı bildirilmiştir (5). Taşıyıcı bireylerin pedigrileri incelendiğinde ABD ve Avrupa'daki taşıyıcıların çoğunluğunun ABD'de 1987 yılında en yaygın kullanılan beşinci boğa olan Happy-Herd Beautician adlı boğanın yavruları olduğu görülmüştür (5, 44). Daha sonra ABD' de bu boğa ile akrabalığı olmayan Skokie Sensation Ned isimli boğanın soyundan gelen altı tane DUMPS taşıyıcısı boğaya rastlanılmıştır (44).
Embriyonik ölümlere neden olan bir kaç nedenden biri olması nedeniyle DUMPS, süt sığırı yetiştiriciliğinde özellikle üzerinde durulması gereken kalıtsal bir hastalıktır (5). Bu kalıtsal hastalık, buzağılama başına daha fazla tohumlamaya ve daha uzun buzağılama aralığına neden olmaktadır. Süt sığırcılığında kârlılık, 305 gün sağım ve yılda bir yavru elde edilmesi şartıyla sağlanmaktadır. Holştayn sürülerinde DUMPS, yılda bir yavru elde edilmesini engellediğinden kârlılığı düşürmektedir. Bu kalıtsal hastalığa neden olan mutant allele Hindistan, ABD, Kanada, Almanya, Macaristan'da yetiştirilen Holştayn'larda da rastlanılmış (17, 26, 44, 66) Türkiye'de yetiştirilen Holştayn'larda rastlanmamıştır (5).
Holştayn sığırlarında üridin difosfat-N-asetilgluko- zamin transporteri kodlayan SLC35A3 geninde meydana gelen bir mutasyon sonucu oluşan kalıtsal bir hastalıktır. Hastalık SLC35A3 geninin 559. pozisyonunda bulunan guanin nükleotidinin timin ile yer değişmesine neden olan bir nokta mutasyon sonucu oluşmaktadır (2, 69). Hastalık, fötal gelişme bozukluğuna sebep olan omurilik anomalisi ile seyreden, fötal ölüm ve yavru atımı ile sonuçlanan otozomal çekinik kalıtım şekli gösteren kalıtsal bir hastalıktır (2). Mutant allel yönünden homozigot olan fötüsların yaklaşık % 80'i gebeliğin 260. gününden önce atılmaktadır (3). Gebeliğin 260. gününden önce atılmayan ve normal gebelik süresini tamamlayan yavrular çoğunlukla ölü doğmaktadır. Atılmayan yavrularda boyun ve göğüs bölgesi omurlarında kısalma, simetrik eklem eğrilikleri, omurilik eğriliği, vertabralarda şekil bozukluğu, servikotorakal bağlantıda ankiloz, karpal ve metakarpal eklemlerde bilateral simetrik artrogripozis gibi ağır klinik bulgular görülmektedir (3). Hasta buzağılarını pediğrilerinin incelendiğinde bu yavruların ABD orijinli Penstate Ivanhoe Star ve Carlin M Ivanhoe Bell isimli boğalarla akraba oldukları belirlenmiştir. Hastalığın varlığı ilk olarak Danimarka'da bildirilmiş, daha sonraları ise birçok ülkede bu kalıtsal hastalığın varlığı tespit edilmiştir (2, 17, 36, 69). Türkiye'de ise bu hastalığın varlığı hakkında bir çalışma bulunmamaktadır.
Sitrülin birikimi (Citrullinaemia): İlk olarak Avustralya'da ortaya çıkan sitrülin birikmesi hastalığı Holştayn ırkı sığırlarda, üre döngüsünün bozulmasına neden olan otozomal çekinik kalıtsal bir hastalıktır (17, 22). Hastalık, üre döngüsünde sitrulinin, arginosuksinat'a çevrilmesini sağlayan arjinosüksinat sentetaz (ASS) enzim yetmezliği sonucu, amonyağın üreye çevrilmesi aşamasında, amonyaktan daha toksik bir ürün olan sitrulinin vücutta birikmesine neden olmaktadır (33). Hasta buzağıların kanlarında, serebrospinal sıvılarında, göz sıvılarında ve beyin dokularında yüksek miktarda sitrulin birikmektedir. Hasta buzağılar normal görünümde doğduktan sonra devamlı kötüleşen nörolojik bulgular sonucu doğumu takiben bir hafta içinde ölmektedir (33). Doğumdan sonraki ikinci günde hasta buzağılarda durgunluk, dil çıkarma ve iştahsızlık gibi belirtiler görülmektedir. Üçüncü günde, bu buzağılar amaçsızca hareket etmekte, önlerindeki herhangi bir cisme veya duvara başlarını dayama gibi semptomlar gösterirler. Bulguların görülmesini takip eden 3-5 günde semptomlar hızla kötüleşerek buzağılarda körlük gelişmekte ve hasta buzağılar kollapsa girerek 12 saat içinde ölmektedir. Bu kalıtsal hastalığın ASS enzimini kodlayan genin 5. ekzonunda bir C86T transisyon mutasyonu sonucu geliştiği belirlenmiştir (22, 29). Hastalık ilk olarak, yüksek süt yağı oranına sahip olduğu için Avustralya'da yaygın olarak kullanılmış olan, ABD kökenli Linmack Kriss King isimli boğaya ait spermalar ile bulaşmıştır (35). Avustralya'da 1980'li yılarda kullanılan suni tohumlama boğalarının % 75'inin bu boğa ile akraba oldukları ve bu boğaların %13 ününse sitrülin birikimi hastalığının taşıyıcısı olduğu belirlenmiştir (35). Daha sonra bu kalıtsal hastalığa neden olan mutant allelin varlığı ABD, Kanada, İngiltere, Almanya, Hindistan ve Yeni Zelanda'da yetiştirilen Holştaynlarda da bildirilmiştir (17).
Faktör XI eksikliği (FXI): İnsan, köpek ve sığırlarda belirlenmiş kalıtsal bir hastalıktır (16, 49). Hastalığın faktör XI geninin 12 numaralı ekzonuna 76 baz eklenmesine neden olan bir mutasyon sonucu meydana geldiği bildirilmektedir (16, 55). Sığırlarda bu kalıtsal hastalık ilk kez 1969 yılında ABD Holştaynlarında tespit edilmiştir (52). Daha sonra Kanada ve İngiltere'de de bu kalıtsal hastalığın varlığı bildirilmiştir (52). Faktör XI yetmezliği hayvanlarda çoğunlukla asemptomatik seyreder (17). Fakat enjeksiyon sonrası kanama süresinin uzaması, kanlı süt alınması ve anemi gibi birkaç belirti görülebilir (17, 25, 52). Bu semptomlara ilaveten, FXI'e neden olan mutant allel yönünden hem homozigot hem de heterozigot buzağılar homozigot normallere göre daha düşük doğum ağırlığı ve yaşama oranı gösterebiliriler. Ayrıca bu mutant allel yönünden homozigot ve heterozigot- ların homozigot normallere göre enfeksiyöz hastalıklara yakalanma olasılıkları daha yüksektir (52). Bu nedenle, FXI varlığı süt endüstrisinde ekonomik kayba neden olur (25). Pedigri kayıtları FXI yetmezliğinin otozomal resesif bir bozukluk olduğunu göstermektedir (52). Hasta hayvanların ovülasyon döneminde kan östrodiol oranında düşme ve foliküler gelişimin tam olmaması ve üreme performansının etkilenmesi sebebi ile önemli ekonomik kayıplara yol açmaktadır (52). Meydan ve ark. (53) Türkiye'de inceledikleri 225 dişi Holştaynın dört tanesinin FXI taşıyıcısı olduklarını bildirmişlerdir.
tip V): Etçi bir sığır ırkı olan Şarole ırkına özgü, dokularda patolojik olarak glikojen birikmesi ile karakterize, otozomal resesif kalıtsal bir hastalıktır (17, 18). Hastalığın sebep olduğu klinik belirtiler genellikle birkaç haftalık veya birkaç aylık buzağılarda egzersize bağlı olarak ortaya çıkmaktadır (68). Hasta buzağılarda egzersiz intoleransı, kas ağrısı, tekrarlayan miyoglobinüri, kahve renkli idrar ve plazma kreatin kinaz seviyesinde artış görülmektedir (17, 68). Hastalık ilk kez Angelos ve ark. (42) tarafından Kuzey Amerika'da bildirilmiştir. Normal sığırlarda miyofosforilaz enzimi depo glikozdan glikojeni, glikoz-1-fosfat formunda metabolize etmektedir. Moleküler olarak, miyofosforilaz geninin 489 numaralı kodonunun 12. ekzonunda meydana gelen nokta mutasyonu sonucu sitozin nükleotidinin timine değişmesi ile sözü edilen mekanizma bozularak hastalığın oluştuğu ortaya konmuştur (17, 42). Bu değişiklik, genin 489. kodonunun kodladığı arjinin amino asitinin (CGG), triptofan animo asitine (TGG) dönüşmesine neden olmaktadır (42).
Kalıtsal çinko eksikliği hastalığı (A46): Sığırlarda kalıtsal çinko eksikliği aynı zamanda "Adeama Hastalığı" olarak da bilinen, çinkonun bağırsaklarda yetersiz emilimi sonucu ishal, deri lezyonları ve kıllarda renk pigmentinin olmaması ile karakterize, otozomal çekinik kalıtım şekli gösteren, kalıtsal bir hastalıktır (7, 8, 51). Hastalık, özellikle siyah alacalı Danimarka sığır ırkında ve Holştaynlarda görülmektedir. Moleküler mekanizması tam olarak bilinmemekte, ancak hastalığı homozigot olarak taşıyan yavrularda tam penetrans görüldüğü bildirilmektedir (47).
Claudin-16/paracellin-1 (CL-16/PCLN-1) eksikliği sendromu Japon Wagyu ırkı sığırlarda özellikle kan üre, nitrojen, kreatinin ve idrar protein düzeyindeki düzensizlik ile karakterize, kronik böbrek hasarına yol açan, otozomal çekinik kalıtsal bir hastalıktır. Hastalık CL-16 geninin ilk dört ekzon bölgesini içeren 37 kilo bazlık bölgenin delesyonu sonucu meydana gelmektedir (36). Bu kalıtsal hastalık henüz sadece Japon yerli siyah sığır ırkında bildirilmiştir (64).
Batten hastalığı (NCLs, sinirsel keroid lipofusinoz) : Devon ve Beefmaster ırkı sığırlarda görülen hastalık, klinik olarak beyin dokusunda atrofi ve vücut sinir hücrelerinde lizozom türevi fluoresan madde birikimi ile karakterize, kalıtsal bir hastalıktır (34, 43). Hastalık, moleküler olarak, CLN5 geninin 662. nükleotidindeki duplikasyon sonucu tek gen mutasyonunun özel bir formu olan çerçeve kayması mutasyonu ile karakterize olduğu bildirilmektedir (38).
Alfa mannosidozis: Özellikle Angus, Galloway, Murray ve Brangus ırkı sığırların buzağılarında görülen, otozomal resesif kalıtım özelliği gösteren bir hastalıktır. Sığırlarda hastalık, ilgili gendeki nokta mutasyonu sonucunda a-mannosidoz enziminin etkin olarak işlev göstermemesinden dolayı ortaya çıkmaktadır (37). Hastalığın moleküler mekanizması ırklara göre farklılık göstermektedir. Angus, Murray ve Brangus ırklarında ilgili genin 916 numaralı timin nükleotidinin oluşan nokta mu- tasyon ile sitozine dönüşmesi lösin eksikliğine, Galloway ırkı sığırlarda ise meydana gelen mutas- yonun genin 662. numaralı guaninin nükleotidinin adenin nükleotidine dönüşmesi histamin eksikliğine neden olmaktadır (14, 15, 70).
Akçaağaç şurubu idrar hastalığı (maple syrup urine disease, MSUD): İsmini, hasta hayvanların idrarlarının Akçaağaç kokusunda olmalarından alan bu hastalık, sığırlarda sinirsel semptomlarla karakterize otozomal çekinik bir hastalıktır. Hastalık yeni doğmuş buzağılarda ağır bulgular sonucunda doğumu takiben 12-48. saatlerde, ölüm ile sonuçlanmaktadır (72). Hastalık, Poll Hereford ırkı sığırlarda görülmektedir (21, 73). Sağlıklı hayvanlarda lösin, valin ve izolösin amino asitleri a-keto-aside çevrilmektedir ve a-keto-asit dehidrogenaz enzimi ile metabolize edilmektedir. Hastalık, a-keto asitlerin metabolize edilmesinden sorumlu genin E1-a alt ünitesinin 6 numaralı kodonunda meydana gelen anlamsız mutasyon sonucu, a-keto-asit dehidrojenaz enzim eksikliği sonucunda oluşmaktadır (22).
Kassel hipertrofi (muscular hypertrophy): Hastalık, özellikle Piedmontes ve Belçika mavisi ırkı sığırlarda miyostatini kodlayan MsTN geninde oluşan parsiyel baskın mutasyon sonucu ortaya çıkan, otozomal çekinik kalıtım şekli gösteren, kalıtsal bir hastalıktır (28, 32). Hastalığın moleküler mekanizması incelendiğinde, MSTN geninin 821831 numaralı nükleotidleri arasında 11 baz çiftlik delesyon (eksilme) sonucu oluşan ve çerçeve kayması mutasyonu olarak adlandırılan özel bir nokta mutasyonu sonucu ortaya çıktığı görülmektedir (31). Klinik olarak hasta hayvanlarda yaklaşık %20 oranında kas artışı ve bunun sonucunda oluşan anatomik bozukluk ile buzağılama oranının azalmasına bağlı ekonomik kayıplara sebep olmaktadır (63).
Sferositozis: Otozomal baskın kalıtım şekli gösteren ve özellikle Japon siyah sığır ırklarında görülen kalıtsal genetik bir hastalıktır (39). Hastalık ilgili gen bölgesinin 664 numaralı kodonunda oluşan sessiz mutasyon sonucu kırmızı kan hücrelerinin membran stabilitesinden sorumlu spektrin, ankyrin ve AE1 proteinlerinde oluşan instabiliteye bağlı olarak kırmızı kan hücrelerinin morfolojik olarak kırılgan hale gelmesi sonucu ortaya çıkmaktadır (40). Hasta hayvanlarda anemi ve gelişme geriliği ile karakterize klinik semptomlar göstermektedir (39).
Chediak-higashi sendromu: Otozomal çekinik kalıtım şekli gösteren, Hereford, Japon siyah ve Brangus ırkı sığırlarda görülen, kalıtsal bir hastalıktır (11, 61). Hastalık moleküler olarak sığır karyotipinin 28 numaralı kromozomu üzerinde bulunan LYST geninde meydana gelen bir mutasyon sonucu ortaya çıkmakta ve hasta hayvanlarda klinik olarak kanama eğilimi, enfeksiyona yatkınlık görülmektedir (48).
Spinal muscular atrofi (SMA): Özellikle İsviçre Esmerlerinde görülen, sinirsel dejenerasyona bağlı motorik fonksiyon kaybı, titreme, duruş bozukluğu ile karakterize otozomal çekinik kalıtım şekli gösteren kalıtsal bir hastalıktır (24, 67, 71).
Tibial hemimelia: Gallowy ırkı sığırlarda görülen, otozomal, çekinik kalıtım şekli gösteren, kalıtsal bir hastalıktır (49, 59). Tibial hemimelia, başta defekt ve karın fıtığı ile karakterize klinik bulgular göstermektedir. Hastalık, yavru ölümü ile sonuçlanmaktadır. Hastalığın moleküler olarak nokta mutasyon sonucu oluştuğu düşünülmekle birlikte mekanizması tam olarak bilinmemektedir (50).
Myoclonus: Hereford ırkı buzağılarında görüldüğü bildirilen, otozomal çekinik özellik gösteren kalıtsal bir hastalıktır (30). İlgili gen bölgesinde oluşan mutasyon sonucu nörotransmitter özellikteki GABA ve glisin amino asitleri ile bunların reseptörlerinin etkilenmesi sonucu ortaya çıkan sinirsel semptomlar ile karakterize olan kalıtsal bir hastalıktır (9, 20).
Kalıtsal hastalıklar, çiftlik hayvanlarında önemli verim kayıpları ve buna bağlı ekonomik kayıplara sebep olması yönüyle dikkate alınması gereken, önemli bir hastalık grubudur. Geçmişte hastalıkların ve ölümlerin enfeksiyonlar ve yetersiz beslenme kaynaklı olduğu düşünülmüştür. Kalıtsal bozukluklardan kaynaklanan hastalıklara yeterince önem verilmemiştir. Son yıllarda gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde hekimlik alanındaki çok hızlı gelişmeler ile bulaşıcı hastalıklar kontrol altına alınırken, genetik hastalıkların belirlenmesi hatta tedavi edilmesi yönündeki çalışmalara hız verilmiştir. Hayvan yetiştiriciliğinde, yüksek verimli erkek damızlıklardan çok yavru elde etmek önemlidir. Bu amaçla kullanılan suni tohumlama metodu bir erkek damızlığın binlerce yavru sahibi olmasına olanak sağlamaktadır. Sığır yetiştiriciliğinde suni tohumlama tekniğinin yoğun olarak kullanılması sonucu tek bir damızlık boğadan elde edilen sperma ile bir yılda 100 000 inek tohumlanabilmektedir (6). Bu yolla kalıtsal hastalıkların nedenli büyük bir hayvan popülasyonunu tehdit ettiği ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle, damızlık bir erkeğin kalıtsal bozukluklara neden olan resesif allelleri taşımaması gerekmektedir. Yetiştiricilikte, istenmeyen bir özelliği belirleyen allelin yavruya geçmesini önlemek için, damızlık erkeğin genotipinin belirleneceği bir sisteme gerek duyulmaktadır. Zararlı resesif genlerin belirlenmesi ve popülasyondan uzaklaştırılması, hayvan ıslahı ve hayvan yetiştiriciliğinde önemli bir sorun oluşturmaktadır. Hayvan yetiştiriciliğinde yüksek verimli hayvanların yetiştirilmesinin temel amaç olduğu düşünüldüğünde, yetiştirme ve selek- siyon programlarının planlanması aşamasında, verimi dolayısıyla kazancı olumsuz yönde etkileme potansiyeline sahip kalıtsal da hastalıklar göz ardı edilmemelidir.
Kalıtsal hastalıkların gösterdikleri klinik belirtilerin hastalığa özgü olmaması nedeni ile klinik teşhis yöntemleri yetersiz kalmaktadır. Ayrıca, kalıtsal hastalıkların yayılmasında hastalıkların otozomal çekinik olmalarından dolayı taşıyıcı bireyler önemlidir. Çünkü hiçbir klinik belirti göstermeyen taşıyıcıların genotiplerinde bulunan mutant allel, kullanılan suni tohumlama ve embriyo nakli ile çok kısa sürede popülasyona yayabilmektedir.
Moleküler analiz yöntemleri kalıtsal hastalıkların teşhisinde hızlı ve kesin sonuçlar vermesi nedeniyle son derece önemlidir. Tüm bu veriler göz önüne alınacak olursa henüz Türkiye'de kalıtsal hastalıklar ile ilgili araştırmalara ve kalıtsal hastalıkların sebep olabileceği ekonomik kayıplara gereken önemin verilmediği ortaya çıkmaktadır. Hastalıkların moleküler teknikler kullanılarak gen düzeyinde teşhisine önem verilmesi ile kalıtsal hastalıklar ucuz ve pratik olarak teşhis edilirken ekonomik kayıplar da azaltılabilir. Damızlık olarak seçilen hayvanların damızlık olarak kullanılmasından önce o ırkta en sık görülen kalıtsal hastalıklar yönünden taranması ve taşıyıcı olup/olmadıklarının belirlenmesi gerekmektedir.
1. Ackermann MR, Kehril ME, Morfitt DC, 1993. Ventral dermatitis and vasculitis in a calf with bovine leukocyte adhesion deficiency. J Am Vet Med Assoc, 202: 413-415.
2. Agerholm S, Bendixen C, Andersen O, Arnbjerg J, 2001. Complex vertebral malformation in Holstein calves. J Vet Diagn Invest, 13: 283-289.
3. Agerholm JS, Bendixen C, Arnbjerg J, Andersen O, 2004. Morphological variation of "complex vertebral malformation" in Holstein calves. J Vet Diagn Invest, 16: 548-553.
4. Akyüz B, Kul BÇ, 2009. Türkiye'de Holştayn ırkı ineklerde üridin monofosfat senteaz eksikliğinin (DUMPS) belirlenmesi. Ankara Üniv Vet Fak Derg, 56: 231-232.
5. Akyüz B, Ertuğrul O, 2008. Türkiyede Holştsyan ve yerli sığırlarda üridin monofosfat senteaz eksikliğinin (DUMPS) belirlenmesi. Ankara Üniv Vet Fak Derg, 55: 57-60.
6. Akyüz B, Ertuğrul O, 2006. Detection of bovine leukocyte adhesion deficiency (BLAD) in Turkish native and Holstein cattle. Acta Vet Hung, 54: 173-178.
7. Andresen E, Basse A, Brummerstedt E, 1974. Lethal trait A 46 in cattle. Additional genetic investigations. Nord Vet Med, 26: 275-278.
8. Andresen E, Flagstad T, Basse A, 1970. Evidence of lethal trait A 46 in Black Pied Danish cattle of Friesian descent. Nord Vet Med, 22: 473-485.
9. Aprison MH, Daly EC, Shank RP, Mc Bride WJ, 1976. Neurochemical evidence for glycine as a transmitter and a model for its intra synaptosomal compartmentation. In metabolic compartmentation and neurotransmission. Anim Genet, 56: 37-63.
10. Arthur PF, Renand G, Krauss D, 2001. Genetic and phenotypic relationships among different measures of growth and feed efficiency in young Charolais bulls. Lives Prod Sci, 68: 131-139.
11. Ayers J, Leipod HW, Padgett GA, 1988. Lession in Brangus cattle with chediak-higashi syndrome. Vet Pathol, 25: 432-436.
12. Başaran N, 1996. Tıbbi Genetik. Altıncı Baskı. İstanbul: Bilim Teknik Yayınevi, s. 49.
13. Batt CA, Wagner P, Wiedmann M, Luo J, Gilbert R, 1994. Detection of bovine leukocyte adhesion deficiency by nonisotopic ligase chain reaction. Anim Genet, 25: 95-98.
14. Berg T, Healy PJ, Tollersrud OK, Nilssen O, 1997. Molecular heterogeneity for bovine a- mannosidosis: PCR based assays for detection of breed-specific mutations. Res Vet Sci, 63: 279-282.
15. Berg T, Tollersrud OK, Walkley SU, Siegel DA, Nilssen O, 1997. Purification of feline lysosomal a-mannosidase, determination of its cDNA sequence and identification of a mutation causing a-mannosidosis in Persian cats. Biochem J, 328: 863-870.
16. Brush PJ, Anderson PH, Gunning RF, 1987. The identification of factor XI deficiency in Holstein-Friesian cattle in Britain. Vet Rec, 121: 14-17.
17. Citek J, Rehout V, Hajkova J, Pavkova J,
2006. Monitoring of the genetic health of cattle in the Czech Republic. Vet Med Czech, 51(6): 333-339.
18. Citek J, Rehout V, Vecerek L, Hajkova J,
2007. Genotyping glycogen storage disease type II and type V in cattle reared in the Czech Republic. J Vet Med, 54: 257-259.
19. Craznik U, Grzybowski G, Kaminski S, Prusak B, Zabolewicz T, 2007. Effectiveness of a program aimed at the elimination of BLAD- carrier bulls from Polish Holstein-Fresien cattle. Vet Rec, 43: 56-70.
20. Curtis DR, Jhonston GAR, 1974. Amino acid transmitters in the mammalian central nervous system. Ergebn Physiol, 69: 97-189.
21. Dennis JA, Healy PJ, 1999. Definition of the mutation responsible for maple syrup urine disease in Poll Shorthorns and genotyping Poll Shorthorns and Poll Herefords for maple syrup urine disease alleles. Res Vet Sci, 67 (1): 1-6.
22. Dennis JA, Healy PJ, Beadudet AL, O'Brien WE, 1989. Molecular definition of bovine argininosuccinate synthase deficiency. Proc Natl Acad Sci, 86: 7947-7951.
23. Distl O, 2005. The use of molecular genetics in eliminating of inherited anomalies in cattle. Arch Tierz Dummerstorf, 48(3): 209-218.
24. El-Hamidi M, Leipold HW, Vestweber JG, Saperstein G, 1989. Spinal muscular atrophy on Brown Swiss calves. J Vet Med, 36: 731738.
25. Gentry PA, Black WD, 1980. Prevalence and inheritance of factor XI (plasma thromboplastin antecedent) deficiency in cattle. J Dairy Sci, 63: 616-620.
26. Ghanem ME, Nakao T, Nishibori M, 2006. Deficiency of uridine monophosphate syntheses (DUMPS) and X-chromosome deletion in fetal mummification in cattle. Anim Reprod Sci, 91: 45-54.
27. Gilbert RO, Rebhun WC, Kim CA, Kehril ME, Schuster DE, Ackermann MR, 1993. Clinical manifestations of leukocyte adhesion deficiency in cattle: 14 cases (1977-1991). J Am Vet Med Assoc, 202: 445-449.
28. Grobet L, Martin RLJ, Poncelet D, Pirottin D, Brouwers B, Riquet J, Schoeberlein A, Dunner S, Menissier F, Massabanda J, Fries R, Hanset R, Georges M, 1997. A deletion in the myostatin gene causes double-muscling in cattle. Nat Genet, 17: 71-74.
29. Grupe S, Dietle G, Schwerin M, 1996. Population survey of citrullinaemia on German Holsteins. Livest Prod Sci, 45: 35-38.
30. Gundlach AL, 1990. Disorder of the inhibitory glycine receptor inherited myoclonus in Poll Hereford calves. FASEB J, 4: 2761-2767.
31. Gutierrez JP, Canon JP, Goyache F, 1997. Estimation of direct and maternal genetic parameters for preweaning traits in the
Asturiana de los Vallesbeef cattle breed through animal and sire models. J Anim Breed Genet, 114: 261-266.
32. Hanset R, Michaux C, 1985. On the genetic determinism of muscular hypertrophy in the Belgian White and Blue cattle breed. Genet Sel Evol, 17: 359-368.
33. Harper PA, Healy PJ, Dennis JA, Obrine JJ, Rayward DH, 1986. Citrullinaemia as a cause of death in neonatal Friesian calves. Aust Vet J, 63: 378.
34. Harper PAW, Walder KH, Healy PJ, 1988. Neurovisceral ceroid-lipofuscinosis in blind Devon cattle. Acta Neuropathol, 75: 632-636.
35. Healy PJ, 1996. Testing for undesirable traits in cattle: an Australian perspective. J Anim Sci, 74: 917-922.
36. Hirano T, Hirotsune S, Thomsen B, Horn P, Panitz F, Bendixen A, Petersen AH, Holm LE, Nielsen VH, Agerholm JS, Arnbjerg J, Bendixen C, 2006. A missense mutation in the bovine SLC35A3 gene, encoding a UDP-N- acetylglucosamine transporter causes complex vertebral malformation. Genome Res, 16: 97-105.
37. Hocking JD, Jolly RD, Batt RD 1972. Deficiency of a-mannosidase in Angus cattle: an inherited lysosomal storage disease. Biochem J, 128: 69-78.
38. Houweling P, Cavanagh J, Palmer D, Frugier T,Mitchell NL, Windsor PA, Raadsma HW, Tammen I, 2006. Neuronal ceroid lipofuscinosis in Devon cattle is caused by a single base duplication (c.662dupG) in the bovine CLN5 gene. Biochim Biophys Acta, 1762: 890-897.
39. Inaba M, Yawata A, Koshino I, Sato K, Takeuchi M, Takakuwa Y, Manno S, Yawata Y, Kanzaki A, Sakai J, Ban A, Ono K, Maede Y, 1996. Defective anion transport and marked spherocytosis with membrane instability caused by hereditary total deficiency of red cell band 3 in cattle due to a nonsense mutation. J Clin Invest, 97: 1804-1817.
40 Inaba M, 2000. Red blood cell membrane defects. Feldman BF. Zinkl JG. Jain NC. eds. Schalm's Veterinary Hematology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, pp. 1012-1019.
41. Janosa Â, Baranyai B, Dohy J, 1999. Comparison of milk production of the progeny of BLAD-carrier and healthy Holstein bulls in Hungary. Acta Vet Hung, 47(3): 283-289.
42. Jhonstone AD, McSporran KD, Kenny JE, Anderson IL, MacPherson GR, Jolly RD,
2004. Myophosphorylase deficiency (glycogen storage disease Type V) in a herd of Charlolais cattle in New Zealand: Conformation by PCR-RFLP testing. N Z Vet J, 52(6): 404-408.
43. Jolly RD, Gibson AJ, Healy PJ, Slack PM, Birtles MJ, 1992. Bovine ceroid lipofuscinosis: pathology of blindness. N Z Vet J, 40: 107111.
44. Kaminski S, Grzybowski G, Prusak B, Rusc A,
2005. No incidence of DUMPS carriers in Polish dairy cattle. J Apply Genet, 46(4): 395397.
45. Kehril MK, Ackermann MR, Schuster DE, Van Der Maaten MJ, Schmalstieg FC, Anderson DC, Hughes BJ, 1992. Animal model of human disease, bovine leukocyte adhesion deficiency, p2 integrin deficiency in young Holstein cattle. Cornell Vet, 82: 103-109.
46. Kishimoto TK, Larson RS, Corbi AL, Dustin ML, Staunton DE, Springer TA, 1989. The leukocyte integrins. Adv İmmunol, 46: 149182.
47. Kroneman J, vd Mey GJ, Helder A, 1975. Hereditary zinc deficiency in Dutch Friesian cattle. Zbl Vet Med, 22: 201-208.
48. Kunieda T, Ide H, Nakagiri M, Yoneda K, Konfortov B, 1999. Localization of the locus responsible for chediak-higashi syndrome in cattle to bovine chromosome 28. Anim Genet, 86: 591-594.
49. Laponten JM, Lachance S, Steffen DL, 2000. Tibial hemimelia meningocele and abdominal hernia in Shorthorn cattle. Vet Pathol, 37: 508-511.
50. Leipold HW, Schmidt G, Steffen DJ, Vestweber JG, Huston K, 1998. Hereditary syndactyly in Angus cattle. J Vet Diagn Invest, 10: 247-254.
51. Margo M, Montgomery T, Holland R, Braselton E, Dunstan R, Brewer G, Yuzbasiyan-Gurkan V, 1996. Bovine hereditary zinc deficiency: lethal trait A 46. J Vet Diagn Invest, 8: 219-227.
52. Marron BM, Robinson JL, Gentry PA, Beever JE, 2004. Identification of a mutation associated with factor XI deficiency in Holstayn cattle. Anim Genet, 35(6): 454-456.
53. Meydan H, Yildiz MA, Ozdil F, Gedik Y, Ozbeyaz C. 2009. Identification of factor XI deficiency in Holstein cattle in Turkey. Acta Vet Scand, 22: 51-55.
54. Müeller KE, Rutten VPMG, Becker CK, Hoek A, Bernadina WE, Wentink GH, Figdor CG, 1995. Allograft rejection in cattle with bovine leukocyte adhesion deficiency. Vet Immunol Immunopathol, 48: 55-63.
55. Mukhopadhyaya PN, Jha M, Muraleedharan P, Gupta PP, Rathod RN, Mehta HH, Khoda VK, 2006. Simulation of normal, carrier and affected controls for large-scale genotyping of cattle for factor XI deficiency. Genet Mol Res, 5 (2): 323-332.
56. Nagahata H, 2000. Bovine leukocyte adhesion deficiency (BLAD). J Vet Med Sci, 66(12): 1475-1482.
57. Nagahata H, Nochi H, Tamoto K, Taniyama H, Noda H, Morita M, Kanamaki M, Kociba GJ,
1993. Bovine leukocyte adhesion deficiency in Holstein cattle. Can J Vet Res, 57: 255-261.
58. Nagahata H, Kehril ME, Murata H, Okada H, Noda H, Kociba GJ, 1994. Neutrophil function and pathologic findings in Holstein calves with leukocyte adhesion deficiency. Am J Vet Res, 55: 40-48.
59. Ojo SA, Guffy MM, Saperstein G, Leipold HW, 1974. Tibial hemimelia in Galloway calves. J Am Vet Med Assoc, 165(6): 548-550.
60. Olchowy TWJ, Bochsler PN, Welborn MG,
1994. Clinopathological findings in a Holstein calf with peripheral leukositosis and leukocyte adhesion deficiency. Can Vet J, 35: 242-243.
61. Padget GA, Reiquam CW, Gorham JR, Henson JB, O'mary CC, 1967. Comparative studies of the chediak-higashi syndrome. Am J Pathol, 51: 553-571.
62. Patel RK, Singh KM, Soni KJ, Chauhan B, Sambasiva RKRS, 2006. Lack of carriers of citrullinaemia and DUMPS in Indian Holstein cattle. J Appl Genet, 47(3): 239-242.
63. Rollins, WC, Tanaka M, Nott, CFG, Thiessen RB, 1972. On the mode of inheritance of double muscled conformation in bovine. Hilgardia Oakland, 41: 433-456.
64. Sasaki S, Kikuchi T, Sugimoto Y, 2002. A new deletion mutation in bovine claudin-16 (CL-16) deficiency and diagnosis. Anim Genet, 33: 118-122.
65. Schuster DE, Kehril ME, Ackermann MR, Gilbert RO, 1992. Identification and prevalence of a genetic defect that causes leukocyte adhesion deficiency in Holstein cattle. Proc Natl Acad Sci, 89: 9225-9229.
66. Schwenger W, Schöber S, Simon D, 1993. DUMPS cattle carry a point mutation in the uridine monophosphate synthase gene. Genomics, 16: 241-244.
67. Smitt PAE, de Jong JMB, 1989. Animal models of amyotrophic lateral sclerosis and the spinal muscular atrophies. J Neurolog Sci, 91: 231-258.
68. Soethout EC, Verkaar ELC, Jansen GH, Müller KE, Lenstra JA, 2002. A direct Styl polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) test for the myophosphorylase mutation in cattle. J Vet Med, 49: 289-290.
69. Steffen D, 2001. CVM threatens Holstein herds. Vet Pract News, 42: 36.
70. Tollersrud OK, Berg T, Healy PJ, Evjen G, Ramachandran U, Nilssen O, 1997. Purification of bovine lysosomal a- mannosidase, characterization of its gene and determination of two mutations that cause a- mannosidosis. Eur J Biochem, 246: 410-419.
71. Troyer D, Cash W C, Vestweber J, Hiraga T, Leipold HW, 1993. Review of spinal muscular atrophy (SMA) in Brown Swiss cattle. J Vet Diagn Invest, 5: 303-306.
72. Yeaman S, 1989. The 2-oxo acid dehydrogenase complexes recent advances. Biochem J, 257: 625-632.
73. Zhang B, Healy PJ, Zhao Y, Crabb DW, Harris R, 1990. Premature translation termination of the pre-E1alpha subunit of the branched chain alpha-ketoacid dehydrogenase as a cause of maple syrup urine disease in polled Hereford calves. J Biol Chem, 265(5): 2425-2427.
Yazışma Adresi :
Yrd. Doç. Dr. Bilal AKYÜZ
Erciyes Üniversitesi Veteriner Fakültesi Zootekni ABD
Barış Manço C. Sümer M.38090
Kocasinan, Kayseri,
Tel: 0-352-3380006/175
Fax: 0-352-3372740
E-Mail: bakyuz@erciyes.edu.tr
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder